一、簡介

    本計畫整合了台大醫學院和中國醫藥大學暨醫療體系的癌症研究團隊,以達成「建立世界級一流癌症研究中心」為目標。因此與安德森癌症中心成立的跨國頂尖研究中心,其研究領域規劃係依據既有雄厚堅實的研究基礎,進而將基礎研究成果協助發展新穎治癌藥物和新診斷技術之臨床醫療系統,使得此跨國研究中心具備足夠的潛力成為世界級頂尖的癌症研究中心。在“bench to bedside”的研究方面,以探討癌症的分子機制為主,研究領域囊括了基因體平台、代謝體平台、訊息傳遞網路平台、藥物設計生物資訊平台、藥物篩選平台、抗癌藥物之動物模型、分子流行病學平台、幹癌細胞平台、生物標本庫等,期許能協助發展新穎的標靶基因、治癌藥物與診斷技術。在“bedside to bench”的研究方面,以雙方「癌症卓越研究中心」為主,以解決腫瘤患者臨床治療所遭遇的問題為宗旨,如抗藥性的產生、癌症轉移、癌症復發、治療導致的嚴重併發症等,以能發展個人化醫療自許。最後以「臨床試驗與癌症研究中心」執行先期臨床試驗驗收癌症轉譯醫學之研究成果,並藉由推動中的跨國臨床試驗,解開具上市潛力的標靶基因或藥物的細胞訊息調控機制。附圖呈現整合性癌症轉譯研究的完整組織結構。
 
research frame
 

二、功能性基因體研究

    「台大基因體醫學研究中心」已建置完成的有一體化功能性基因體學研究工具包括:染色體DNA的變異(單核酸多型性、DNA插入或刪除突變、單核酸突變、基因拷貝數變異)、染色體的後生基因體調控(DNA甲基化修飾、染色體DNA與組蛋白結合)、基因表現剖析(全基因組基因表現圖譜、全基因組微核醣核酸表現圖譜、單基因或微核醣核酸表現定量)、蛋白表現剖析(細胞激素表現圖譜、蛋白與DNA交互作用)、代謝體分析(小分子定性與定量分析、揮發性小分子定性與定量分析)、癌細胞特性定量分析(癌細胞移動能力、癌細胞侵襲能力、癌細胞生成能力、血管新生能力)、高容量細胞影像藥物篩選平台、整合性微陣列資料庫和整合性線上分析平台。
 

三、腫瘤幹細胞研究

    台大醫學院與中國醫藥大學的腫瘤幹細胞核心已建置幹細胞分選鑑別平台,郭明良教授主導的幹細胞研究團隊業已針對大腸直腸癌、肺癌所分離出之腫瘤幹細胞以代謝體、基因體學研究等工具已找出一系列具潛在腫瘤標記或分子標靶特性的專一性分子;此外癌細胞代謝體與微核醣核酸的交互調控分析亦有突破性進展。洪明奇院士與葉士芃醫師於中國醫藥大學主導的幹細胞研究團隊則深入探討腫瘤幹細胞擴張相關的訊息傳遞路徑和分子機制,這項計畫的成功將發展針對人類疾病與癌症之新型細胞療法。目前中國醫藥大學暨醫療體系與安德森癌症中心在癌症幹細胞的研究上,已有初步成果,並有六篇有關癌症及幹細胞的合作論文於2011年發表於 Cancer Cell、Nature Cell Biology及 Journal of Biological Chemistry。透過此跨國頂尖研究中心計畫,預期台大醫學院及中國醫藥大學暨醫療體系,未來能與安德森癌症中心腫瘤幹細胞團隊密切合作,並能進一步釐清這些分子在臨床預後的重要性及分子調控機制。未來找出在腫瘤幹細胞特有的代謝路徑、微核醣核酸調控分子與訊息傳遞路徑,將能藉此跨國研究中心及臨床試驗平台,將台大醫學院和中國醫藥大學暨醫療體系腫瘤幹細胞研究推至國際一流層級。
 

四、新穎抗癌藥物之研發及轉譯研究:癌化機轉之基礎研究、測試抗癌藥物之動物模型、提升轉譯醫學之相關研究

    為提升轉譯醫學相關研究水準,在姐妹機構安德森癌症中心多位知名研究學者(洪明奇院士等)的協助下,中國醫藥大學針對癌症基礎研究不僅成立了全國第一個「癌症生物學研究所」,與中央研究院共同成立「癌症生物與藥物研發博士學位學程」,附設醫院更同步成立分子醫學中心,把焦點聚集在表遺傳學/表基因體學、分子訊息傳遞路徑、癌細胞周圍之微環境及癌幹細胞特性等重要研究主題上。這些因素對癌症的形成、增生、繁殖,局部組織之侵犯及遠處組織器官之轉移皆扮演關鍵性的角色,是跨國研究中心癌症基礎研究專注的焦點。分子醫學中心具有最先進的實驗室設施及實驗動物中心,在短短成立五年內,已與安德森癌症中心聯合發表多篇論文於知名頂尖國際期刊如Nature、Cell、Cancer Cell、Nature Cell Biology 及Molecular Cell,目前正籌劃將發展的新穎治療技術(例如Endostatin-Cytosine deaminase: Endo-CD 與VISA-BikDD兩種抗癌治療技術)移轉至臨床試驗。VISA 是可以將治療基因遞送進入特定腫瘤部位的技術,由VISA 驅動的BikDD 死亡基因治療已在原位胰臟癌和其他癌症動物模型證實其治療效果,並且發表成果於Cancer Cell (2007)、Oncogene (2009)、Molecular Cancer Therapeutics (2009)、Oncogene (2010) 及Molecular Cancer Therapeutics (2011)。最近更把VISA-BikDD 運用在乳癌治療,發現 VISA BikDD 也可以抑制乳癌幹細胞的生長,此論文已被Cancer Cell 期刊接受。中國醫藥大學暨附設醫院與東洋製藥已討論並接洽Endo-CD 與VISA-BikDD 抗癌治療技術轉移之相關事宜。這個合作計畫將奠立一個很好的典範,成功地連結基礎研究成果與藥物開發及臨床測試。
 

五、核心技術

    基因體研究平台:台大基因體醫學中心及中國醫藥大學的基因微陣列及晶片核心為國家級基因體核心實驗室,擁有包括Illumina、Affymetrix、Agilent、Roche在內的基因晶片系統可以偵測單核甘酸多型性、基因拷貝數、基因表現、微核醣核酸表現、DNA甲基化等。DNA質譜儀可定量DNA插入或刪除突變與單核酸突變亦可定量DNA甲基化。此核心同時擁有全台灣最大容量的新一代定序系統包括4台ABI SOLiD4和1台Illumina GAIIX,在今年第一季後將增加3台ABI 5500。屆時,將成為亞洲前五大基因定序中心。 代謝體研究平台:台大基因體醫學中心的代謝體核心為國家級代謝體核心實驗室,可執行代謝體研究樣品前處理與保存服務(血液、尿液與組織)、代謝體研究樣品分析服務(UHPLC/Q-ToF:小分子定性分析、UHPLC/MS-MS (QQQ):小分子定量分析、2D-GCXGC /ToF:氣相小分子定性分析、GC/MS (Quadrupole):氣相小分子定量分析)、代謝體生物資訊網路分析。
 
    蛋白質體學研究平台:中國醫藥大學已建置蛋白質體核心實驗室,可廣泛應於許多研究的發展,包括:(1)系統化鑑定蛋白質及其轉譯後修飾(post-translational modification),以建立疾病專一性之蛋白體資料庫。(2)比較分析不同環境條件或刺激下(如疾病、分化、藥物處理等)之蛋白質體變化,鑑定出其對應之變化蛋白,以尋找可能之調控機制,並進而據以開發新藥物。(3)研究蛋白質分子間交互作用(protein-protein interaction)透過蛋白質複合體成份的確認,以闡明未知蛋白之功能。目前核心實驗室儀器設備包含有:雷射脫附游離飛行式質譜儀 MALDI-TOF/TOF (Bruker Daltonics UltraFlex III)與液相層析離子阱質譜儀 Ultra High Capacity Trap Mass Spectrometry (HCTultra)(LC:Dionex;MS:Bruker Daltonics)。
 
    幹細胞研究平台:台大醫學院及中國醫藥大學的幹細胞核心擁有BD FACSAria 細胞分選系統可提供幹細胞分選,Leica TCS-SP5共軛焦顯微鏡可分析鑑別腫瘤幹細胞,及最新採購LEAP幹細胞雷射純化系統可有效純化特定細胞群,亦有Xenogen IVIS活體影像系統,可執行臨床前試驗,於活體小鼠中評估帶有螢光或磷光標記的腫瘤幹細胞/腫瘤細胞對新穎抗癌藥物的療效,亦可用於探討抑癌或致癌基因在腫瘤形成、血管新生與腫瘤轉移時的角色。
 
    癌細胞初代培養與藥物篩選平台:台大醫學院及中國醫藥大學有計畫地從腫瘤病患的組織或惡性胸水中培養各式具抗藥性突變的臨床初代細胞株,這些細胞株為研究各式基因突變與腫瘤轉移、抗藥機制、幹細胞特性等相互關係提供一個極佳的工具。目前,台大醫學院已培養出六株具TKI抗藥性的肺癌細胞株,其KRAS均為野生型,有兩株有PTEN的缺失,六株皆有P53的突變或是過表現。三株EGFR為野生型,另外三株具EGFR TKI敏感性突變,其中一株有EGFR T790M二次突變,剩餘兩株造成TKI抗藥性原因不詳。中心亦建立的高含量細胞篩選平台,提供藥物篩選與癌細胞特性定量分析。
 
    癌症小鼠模式:台大基因體醫學中心建立有兩類的癌症小鼠模式。第一、以免疫缺陷鼠為模式接種人類癌細胞,從事活體腫瘤生成、血管新生與腫瘤轉移分析。第二、引進EGFR基因轉殖鼠,並優化引發肺癌的方法,目前可以在兩週後於肺部發現細胞病變,四週即可產生肺腺癌。此轉殖鼠模式可供研究EGRF突變、stroma微環境與肺癌形成的交互作用亦可供藥物臨床前試驗之用。
 
    抗癌藥物之動物模型及新穎訊息傳遞研究網路平台: 中國醫藥大學附設醫院分子醫學中心已建立多種原位腫瘤動物模型及新穎訊息傳遞研究網路,提供一平台評估臨床前藥物療效測試,以開發標靶治療新藥物和分子標記,提供發展個人化醫療新契機。 抗癌天然藥物篩選平台:以天然藥物成分資料庫為背景,對基礎研究專注之特定標的(例如:酵素、受體、蛋白等)提供可能作用的天然物,依此成為日後藥物開發的基礎。此平台為符合各類抗癌藥物之需求,以Cell-based及Target-based做為篩選基礎,並輔以電腦輔助藥物設計(CADD; Computer-assisted Drug Design)結合物理化學及生物資訊領域,利用現今高速電腦運算所建構出的新型藥物開發方法,目前使用分子對接(molecular docking)、定量結構活性關係(QSAR)及藥效基團模型(Pharmacophore modeling)方法為運算技術,可減低盲目的大規模篩選所耗損的人力經費。
 

六、研究總目標

  • 目標一: 找出腫瘤形成、遠端轉移及抗藥性的新穎分子機制,尤其是具有東西方種族差異的癌症種類。
  • 目標二: 找出具有藥物研發潛力的標靶分子與路徑。
  • 目標三: 發展腫瘤偵測指標及有效治療策略,改善癌症病患預後情況。
 

七、主要計畫

  1. 以功能性基因體策略研究東西方癌症病因學的差異
  2. 探討腫瘤幹細胞在癌轉移與抗藥性形成過程中扮演的角色
  3. 發展新穎抗癌藥物: 從機制、動物模式及轉譯醫學觀點切入